Identificación de las placa carotí­dea vulnerable y de riesgo

Post sobre TSA, enviado el 24/01/2011 por Dr. Juan Fontcuberta García


Escribo un resumen traducido al castellano de las distintas técnicas de imagen para demostrar la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica carotídea. Me ha parecido muy didáctico y demuestra cómo las técnicas de imagen evolucionan e intentan demostrar cambios bioquímicos. Espero que os guste.

Identificación de las placas carotídeas vulnerables y de riesgo.
Un artí­culo del E-Journal de la Sociedad Europea de Cardiología
Autores: Poredos P., Jozovnik M.K.

Las placas ateroscleróticas son una fuente potencial de eventos cardiovasculares.Hay una conciencia creciente de que la severidad de la estenosis únicamente tiene un valor limitado en la predicción de las tasas de complicaciones. Diversos procesos celulares relacionados con la inflamación y la actividad proteolíica son probablemente más importantes en el desarrollo de inestabilidad de la placa y ruptura.

Por otra parte, los accidentes cerebro-vasculares son una de las manifestaciones más frecuentes de la aterosclerosis y la tercera causa de muerte tras la cardiopatía isquémica y el cáncer. Aproximadamente el 80% de los ictus son isquémicos y del 30 -50% de éstos son causados por placas de ateroma carotídeo (1). Sin embargo, no todas las placas se vuelven sintomáticas y dan lugar a un accidente cerebro-vascular. Convencionalmente, las lesiones ateroscleróticas avanzadas se estiman como más peligrosas y la estenosis de la arteria carótida interna se considera que representan un mayor riesgo de isquemia cerebral cuando se supera el 70% de estrechamiento de la luz del vaso.

Sin embargo, como la inmensa mayoría de los pacientes con estenosis carotídea severa, permanecen asintomáticos durante años e incluso indefinidamente. Por ello es evidente que el grado de estenosis no es el único factor que representa un riesgo de isquemia cerebral. Se demostró que además del grado de estenosis, la estructura de la placa aterosclerótica o las características fisiopatológicas dentro de la placa que aumentan su inestabilidad, pueden jugar un papel clave en la predicción de riesgo de accidente cerebro-vascular (2). Es por ello que aparece el concepto de placa vulnerable o inestable, la cual tiene una predisposición a romperse o a desarrollar fisuras, con la consiguiente embolización en el cerebro o la oclusión súbita de la luz arterial, con aparición de síntomas neurológicos (3).

En general se acepta que el tratamiento invasivo de aterosclerosis carotídea se debe realizar en aquellas estenosis de alto grado y en la estenosis sintomática. Sin embargo, el tratamiento intervencionista está debatido en las estenosis asintomáticas y en aquellas de menor grado. El rápido desarrollo de las estrategias de imagen molecular y funcional permite la identificación de procesos fisiopatológicos de la estenosis de la arteria carótida, que se muestran asociados con la vulnerabilidad de la placa. En el futuro estas técnicas probablemente podría ayudar a identificar a aquellos pacientes más vulnerables que requieren de una intervención vascular. Los importantes procesos fisiopatológicos relacionados con vulnerabilidad de la placa son la inflamación, la acumulación de lípidos, la actividad proteolítica, la apoptosis y la angiogénesis (4).

Métodos para la identificación de placas vulnerables

Para la identificación de los sujetos que están en riesgo de complicaciones cardiovasculares ateroscleróticas se utilizan modelos y técnicas con resultados diferentes. La mayoría de ellos no son específicos y están basados en la probabilidad estadística de que una población de sujetos con factores de riesgo de aterosclerosis comprobados, estén en riesgo de desarrollar aterosclerosis.
Sin embargo, hay un creciente interés científico para encontrar estrategias que permitan la identificación de las aquellas personas que corren un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. Como se ha reconocido que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y que su intensidad puede estar relacionada con la tasa de complicaciones, hay un creciente interés en la detección de inflamación en la pared vascular “in vivo”.

A) Exámenes histo-patológicos.

La investigación histopatológica post-mortem demostró por primera vez que la aterosclerosis era un proceso inflamatorio. Esta técnica representa el patrón oro para la identificación del proceso inflamatorio. Sin embargo, no es útil para las pruebas in vivo debido a su agresividad y no es aceptable como herramienta de detección.

B) Marcadores inflamatorios circulantes.

En las últimas décadas se ha demostrado que existe una estrecha relación entre algunos marcadores circulantes y determinados factores de riesgo o la propia enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Sin embargo estos marcadores no son específicos y no hay una respuesta definitiva en cuanto a si son la causa o la consecuencia del proceso inflamatorio aterosclerótico.
Probablemente indicadores más específicos de la inflamación de la pared del vaso son los niveles incrementados de algunas interleucinas, como la IL6 e IL8. El inconveniente de estas pruebas es que los marcadores se determinaron en muestras de sangre de venas periféricas. Se desconoce por lo tanto la fuente de los marcadores y tampoco existe información sobre la ubicación del proceso inflamatorio aterosclerótico.

C) Imágenes de las placas ateroscleróticas

Las imágenes de la pared arterial proporcionan información sobre la estructura de la pared vascular, incluyendo el deterioro pato-morfológicos y la presentación de las placas ateroscleróticas. Las nuevas estrategias de imágenes funcionales permiten la identificación de estos procesos moleculares y fisio-patológicos de la estenosis carótidea.

Los métodos de imagen tradicionales de la enfermedad de la arteria carótida incluyen la angiografía, ecografía dúplex y la angiografía por tomografía computarizada (TAC). Estas técnicas se centran principalmente en las características anatómicas de las lesiones ateroscleróticas. Sin embargo, algunas de las técnicas también son capaces de detectar las características morfológicas de la vulnerabilidad de la placa como un núcleo lipídico grande, una cubierta fibrosa fina o la ulceración de la placa.

El eco-doppler y el TAC se utilizan para determinar el grado de estenosis en la enfermedad de la arteria carótida. Con respecto a la morfología de la placa, algunos estudios compararon los resultados de la imagen con los hallazgos histo-patológicos como patrón oro. Demostraron una sensibilidad relativamente baja (45%) y una especificidad algo mayor (75%) de las técnicas de imagen (5). El eco-doppler asistido por ordenador mediante un histograma que calcula la mediana de la escala de grises (GSM) demostró correlaciones similares entre los valores de GSM y los hallazgos histo-patológicos, variando entre el 46% al 75% (6, 7). El TAC también ha demostrado una capacidad para identificar la placa ulcerada, la calcificación y el tamaño de los núcleos lipídicos, que se correlaciona con la histología (8).

Cálculo del GSM en una placa de carótida
Las proyecciones de imagen de alta resolución mediante resonancia magnética (RM) han demostrado ser capaces de diferenciar entre las características morfológicas de las placas carotídeas sintomáticas y asintomáticas. En el estudio de la U-King-Im y colaboradores se demostró que los pacientes sintomáticos eran más propensos a tener una fina capa fibrosa, una hemorragia intra-placa, un núcleo lipídico grande y otras determinadas características que indican la inestabilidad de la placa (9). En otro estudio de alta resolución, la RM fue capaz de detectar hemorragia intra-placa y otras características asociadas, con un mayor riesgo de eventos trombo-embólicos (10).

Todas estas técnicas proporcionan una información limitada sobre las características morfológicas de placa y por lo tanto, nuevas técnicas de imagen se han desarrollado para poner de manifiesto los procesos biológicos y patológicos a nivel molecular. Los métodos de imagen más estudiados son los que identifican los procesos inflamatorios en las placas de la arteria carótida. La técnica más importante en este campo es la tomografía por emisión de positrones (PET). La imagen de la actividad inflamatoria se obtiene mediante el seguimiento de trazadores de radio-núclidos para el metabolismo de los macrófagos y de otros marcadores inflamatorios. El trazador de radio-núclidos de uso más frecuente es un análogo de la glucosa (la fluorodeoxiglucosa – FDG), que se acumula en las células en proporción a su actividad metabólica (11). De acuerdo a observaciones preliminares, se sugirió que FDG-PET sólo identifica aquellas placas que están más activamente inflamadas y con más alto riesgo de rotura (12). Con el empleo de la FDG-PET, Rudd primero demostró que las placas inestables son capaces de acumular más FDG (13). También se indicó que la intensidad de la señal de la PET-FDG se correlaciona con la existencia de marcadores histológicos en los macrófagos humanos de las placas de ateroma (14). En un estudio piloto de los pacientes con AIT, la absorción de los radio-núclidos se relacionó con los pacientes que presentaban síntomas (15).

Recientemente trazadores de otros radio-núclidos también se han utilizado en las imágenes de las placas de la carótida, como el tecnecio-99m, -y la IL2. Otros trazadores de radio-núclidos prometedores para la detección de la inflamación en la aterosclerosis son el 125I -proteína quimiotáctica de monocitos-1 y anticuerpos monoclonales de aminoácidos malónico.

Además de los radio-núclidos se han desarrollado una gran variedad de nanopartículas magnéticas que permiten detectar la inflamación en las placas de ateroma (4).
A pesar de los prometedores resultados de estas técnicas de imagen funcional, algunos requisitos básicos como la cuantificación de la acumulación de radio-núclidos, la especificidad y la reproducibilidad de las técnicas siguen sin respuesta.

D) Imágenes de la actividad de las enzimas proteolíticas en las placas ateroscleróticas.

Se ha sugerido que la liberación de enzimas proteolíticas, tales como las metaloproteasas de matriz (MMP) y las proteasas catepsina-cisteína (PCC) son responsables de la desestabilización de la placa. Po ello, la visualización no invasiva y la cuantificación de la actividad de las enzimas proteolíticas un gran potencial en la evaluación del riesgo de estenosis de la arteria carótida. Varios estudios han demostrado que la actividad proteolítica de una placa aterosclerótica se relaciona con su inestabilidad (16). Determinadas moléculas radio-marcadas están diseñadas para atacar específicamente las enzimas proteolíticas y han sido desarrolladas para la obtención de imágenes PET o tomografía por emisión de fotón único (SPECT). También se ha demostrado que la SPECT puede ser una herramienta importante no sólo en la estimación de la actividad proteolítica de las placas, sino para monitorizar el efecto de algunas estrategias de tratamiento como las estatinas (17).

Otra nueva técnica de imagen de la actividad proteolítica en la placa aterosclerótica se encuentra en la fluorescencia de rayos infrarrojos (NIRF). Esta técnica se basa en detectar el espectro cercano al infrarrojo de la luz y proporciona imágenes fluorescentes para la detección de la actividad enzimática de MMP y PCC. La primera aplicación de NIRF para la caracterización de la placa carotídea se publicó recientemente (18).

Tabla 1. Imágenes morfológicas: técnicas y valores.

Ecografía dúplex :
+ Identificación de la placa y análisis semicuantitativo de su estructura (con GSM).

TAC :
+ Determinación del grado de estenosis y características anatómicas de la placa.

Resonancia magnética de alta resolución
. + Detección de las características morfológicas de las placas inestables
– Una estimación de sólo cualitativa y reproducibilidad satisfactoria

Tabla 2 -Proyección de imagen funcional: técnicas y valores.

PET
+ Identificación de placas inflamados que están en mayor riesgo
de ruptura
– Falta de estandarización y cuantificación

SPECT
+ Visualización y cuantificación (?) de la actividad proteolítica en la placa
– Datos preliminares, aún no son útiles para la estimación del riesgo.

NIRF
+ Detección de metaloproteasas y la actividad de las cisteína-proteasas
– Nueva técnica, no hay resultados fiables

Conclusión:

En conclusión, la detección de la aterosclerosis en sus primeras fases, a partir de su desarrollo y la identificación de lesiones inestables es de suma importancia para la prevención de eventos cardiovasculares. Usando técnicas de imagen es posible identificar el deterioro de la pared vascular en la aterogénesis.

Las técnicas tradicionales de imagen se han centrado principalmente en las características anatómicas de las placas ateroscleróticas. Los actuales procedimientos de imágenes proporcionan la oportunidad de seguir los procesos celulares y funcionales y permiten identificar las lesiones ateroscleróticas vulnerables.

También se considera que estas técnicas pueden ser útiles para la evaluación de la estrategia terapéutica individual y para identificar a aquellos sujetos en los que las intervenciones vasculares proporcionan un mayor beneficio. A pesar de los nuevos enfoques son prometedores, hasta ahora no hay ensayos clínicos grandes y los problemas relacionados con la reproducibilidad y la fiabilidad no están resueltos. Por lo tanto, se necesita una investigación adicional antes de implementar estas nuevas técnicas de imagen en la práctica clínica diaria.

Referencias:

1. Adams HP, Jr., Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;24:35-41.
2. Davies JR, Rudd JH, Weissberg PL. Molecular and metabolic imaging of atherosclerosis. J Nucl Med 2004;45:1898-907.
3. Coccheri S. Asymptomatic carotid stenosis: natural history and therapeutic implications. Pathophysiol Haemost Thromb 2003;33:298-301.
4. Hermus L, van Dam GM, Zeebregts CJ. Advanced carotid plaque imaging. Eur J Vasc Endovasc Surg 2010;39:125-33.
5. Lovett JK, Gallagher PJ, Hands LJ, Walton J, Rothwell PM. Histological correlates of carotid plaque surface morphology on lumen contrast imaging. Circulation 2004;110:2190-7.
6. Denzel C, Balzer K, Muller KM, Fellner F, Fellner C, Lang W. Relative value of normalized sonographic in vitro analysis of arteriosclerotic plaques of internal carotid artery. Stroke 2003;34:1901-6.
7. Reiter M, Horvat R, Puchner S, et al. Plaque imaging of the internal carotid artery -correlation of B-flow imaging with histopathology. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:122-6.
8. Das M, Braunschweig T, Muhlenbruch G, et al. Carotid plaque analysis: comparison of dual-source computed tomography (CT) findings and histopathological correlation. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009;38:14-9.
9. U-King-Im JM, Tang TY, Patterson A, et al. Characterisation of carotid atheroma in symptomatic and asymptomatic patients using high resolution MRI. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2008;79:905-12.
10. Sadat U, Weerakkody RA, Bowden DJ, et al. Utility of high resolution MR imaging to assess carotid plaque morphology: a comparison of acute symptomatic, recently symptomatic and asymptomatic patients with carotid artery disease. Atherosclerosis 2009;207:434-9.
11. van der Vaart MG, Meerwaldt R, Slart RH, van Dam GM, Tio RA, Zeebregts CJ. Application of PET/SPECT imaging in vascular disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008;35:507-13.
12. Yun M, Jang S, Cucchiara A, Newberg AB, Alavi A. 18F FDG uptake in the large arteries: a correlation study with the atherogenic risk factors. Semin Nucl Med 2002;32:70-6.
13. Rudd JH, Warburton EA, Fryer TD, et al. Imaging atherosclerotic plaque inflammation with [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Circulation 2002;105:2708-11.
14. Graebe M, Pedersen SF, Borgwardt L, Hojgaard L, Sillesen H, Kjaer A. Molecular pathology in vulnerable carotid plaques: correlation with [18]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET). Eur J Vasc Endovasc Surg 2009;37:714-21.
15. Davies JR, Rudd JH, ryer TD, et al. Identification of culprit lesions after transient ischemic attack by combined 18F fluorodeoxyglucose positron-emission tomography and high-resolution magnetic resonance imaging. Stroke 2005;36:2642-7.
16. Morgan AR, Rerkasem K, Gallagher PJ, et al. Differences in matrix metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-12 transcript levels among carotid atherosclerotic plaques with different histopathological characteristics. Stroke 2004;35:1310-5.
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18. Wallis de Vries BM, Hillebrands JL, van Dam GM, et al. Images in cardiovascular medicine. Multispectral near-infrared fluorescence molecular imaging of matrix metalloproteinases in a human carotid plaque using a matrix-degrading metalloproteinase-sensitive activatable fluorescent probe. Circulation 2009;119:e534-6.

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